L’institut GIMI développement de nombreux projets de recherche translationnelle en lien direct avec le SHD, grâce à l’obtention de différents financements ou contrat de recherche, aussi bien en maladies rares que dans le cancer.
Biologie moléculaire
Sciences Humaines et Sociales
- SEQUAPRE : Préférences et représentations des patients face à l’arrivée du séquençage haut débit dans le soin. Projet Fondation Maladies rares 2014. Investigateur principal : Pr Laurence Faivre.
Le séquençage à haut débit transforme le domaine des pathologies du développement, et notamment le diagnostic des patients, trop souvent confrontés à une errance diagnostique. Avant que les médecins ne puissent l’utiliser au quotidien, il est nécessaire de pouvoir anticiper l’information à communiquer aux patients et aux parents pour consentir à la réalisation de ce nouvel examen.
Ce projet est à l’initiative de deux CLAD (Dijon et Lyon), entourés d’équipes du domaine des sciences humaines et sociales, et d’un collectif d’associations. Il a pour objectifs : 1/ d’évaluer le souhait des parents des patients atteints d’anomalies du développement quant à la nature des résultats et leur annonce (enquête auprès des parents d’environ 500 patients, candidats potentiels au séquençage à haut débit dans les centres de Dijon et Lyon pendant 9 mois), et de 2/ décrire, analyser et comprendre, après utilisation du séquençage à haut débit en diagnostic, les vécus, attentes et réactions des familles et généticiens vis-à-vis de leur parcours diagnostique et de l’annonce des résultats (30 entretiens réalisés avec les parents et 10 avec des généticiens).
La nature des résultats du séquençage haut-débit et la possibilité de les réanalyser sont des attributs révélés comme importants par les 513 répondants. Cette enquête montre également que les répondants expriment de fortes préférences pour la communication des résultats incertains et la réanalyse automatique des examens. 58 entretiens ont été réalisés auprès de parents et de médecins généticiens. Quel que soit le résultat du test de séquençage haut débit, celui-ci est perçu comme une étape et non une fin en soi. Même lorsqu’un diagnostic est posé, le parcours se poursuit et un sentiment d’impuissance peut persister, car les familles expérimentent un déplacement des frontières entre maladie et handicap. Le séquençage haut débit représente alors un passage : de l’errance à l’odyssée.
- DISSEQ : Evaluation médico-économique des différentes stratégies de technologies de séquençage par haut débit dans le diagnostic des patients atteints de déficience intellectuelle. PRME 2015. Investigateur principal: Pr Christel Thauvin-Robinet.
Actuellement, en France, le diagnostic de la Déficience Intellectuelle (DI) repose sur l’expertise clinique, la CGH-Array, la recherche du syndrome X-fragile et, si nécessaire l’étude de gènes ciblés, au prix parfois de nombreux examens biologiques répétés, longs et coûteux.
Deux types de panels de gènes ciblés sont développés en France, pour la déficience intellectuelle: DI44 (petit panel de 44 gènes avec un taux diagnostique de 10% et un coût faible) et DI459 (grand panel de 459 gènes avec un taux diagnostique de 25% et un coût plus élevé). En parallèle, il existe le SHD d’exome avec un taux diagnostique et un coût plus élevés, mais il peut permettre d’éviter la réalisation d’autres investigations paracliniques coûteuses, et de réanalyser les données génomiques au fur et à mesure du temps et des nouvelles connaissances médicales et scientifiques.
Devant l’arrivée de ces nouvelles techniques diagnostiques de séquençage, il s‘avérait indispensable de comparer les rapports coût-efficacité des trois stratégies possibles afin de définir laquelle serait la plus adaptée à déployer en France.
330 patients doivent être inclus par les 10 centres d’inclusion de France. Ce projet est financé à hauteur de 1 700 000 euros. Il bénéficie du soutien méthodologique de plusieurs économistes de la santé (Dr C. Lejeune, AC. Bertaux et Pr S. Béjean) et des CIC-EC de Dijon (Pr C. Binquet) et Nancy (Pr F. Guillemin).
- FIND : Les données non sollicitées produites par SHD en diagnostic : du besoin des patients aux modalités organisationnelles. PREPS 2016. Investigateur principal: Pr Laurence Faivre.
Le fait de proposer aux patients d’avoir accès à toutes ou partie des données secondaires reste débattu en France et à l’étranger. Cette question crée de nouveaux enjeux et de nouveaux besoins auxquels les professionnels doivent répondre par des prises en charge adaptées et de nouvelles compétences. Elle engage des interrogations éthiques spécifiques, qui requièrent une compréhension fine des attentes et du vécu des patients. L’évolution des parcours doit également répondre à des critères d’efficacité et de soutenabilité financière et organisationnelle pour les établissements et, au-delà, pour le système de soins. Ce projet vise à évaluer les attentes des patients/parents par rapport à cette opportunité, et à identifier les modalités d’information et d’accompagnement des patients afin qu’elles soient efficientes et adaptées. Ce projet, conçu en 2016, sera débuté en 2017. 250 patients ou parents sont nécessaires pour cette recherche.
- PADAP : Possibilité d’Accéder aux Données non sollicitées : Approche Psychologique
Son objectif est de recueillir l’expérience et l’avis des patients quant à la possibilité d’avoir accès par séquençage du génome à des informations sur des données secondaires. Des entretiens par focus groups ouverts sont organisés avec des associations de patients concernées par des pathologies de la liste des 59 gènes de l’ACMG d’une part, et des patients sans diagnostic d’autre part. Ces focus groupes animés par des psychologues feront l’objet d’un enregistrement audio, et seront anonymisés préalablement à la retranscription. Leur analyse s’effectuera au moyen de la théorie ancrée, une méthode qui permet de mettre en évidence la variété des thèmes abordés par les participants. Les résultats pourront permettre de faire avancer les réflexions françaises quand aux recommandations nationales concernant les données secondaires issues du NGS en France.
Projet EXOMA, NCT02840604 (Investigateur coordonateur : Pr F Ghiringhelli, CGFL) :
La prise en charge des cancers et leur orientation thérapeutique ont été jusqu'à peu basés principalement sur des considérations histopathologiques de la tumeur. Le développement de thérapies ciblées est un tournant de la prise en charge oncologique et le nombre de nouvelles thérapies est en constante augmentation. Ces molécules ciblent un défaut moléculaire spécifique dans la tumeur, ce qui en fait un traitement plus efficace et plus spécifique. Mais ces traitements ne sont efficaces que si la tumeur a une anomalie moléculaire spécifique qui est caractérisée et connue. Ces dernières années, la démocratisation du séquençage à haut débit a ouvert une nouvelle ère dans la recherche sur le cancer, mais aussi pour le diagnostic moléculaire. En effet, les énormes capacités de séquençage offertes par les technologies de séquençage à haut débit permettent d'analyser en un temps limité toute la séquence codante du génome (exome), voire le génome entier d'une tumeur (séquençage complet du génome). Ainsi, l'évolution et le développement d'outils de bioinformatique associés aux techniques de génomique permettent maintenant d'établir le profil génétique d'une tumeur. Le diagnostic ciblé d'anomalies moléculaires et permet de proposer des traitements ciblés et de découvrir des prédispositions génétiques au cancer.
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer le bénéfice clinique en termes de propostion thérapeutique d'une analyse d'exome somatique et constitutionnel réalisée en pratique courante. L'analyse est réalisée en quantifiant le nombre de patients soumis à une proposition thérapeutique sur la base des résultats de l'analyse du profil de la tumeur. Ceci nous permet également de définir le nombre de malades pour lequel un changement thérapeutique a été effectué du fait de l’analyse et determiner le nombre de patients qui ont pu être réorienté vers un essai de thérapie ciblée du fait de l’analyse. Nous pouvons aussi déterminer l’incidence de prédisposition génétique qui a été découverte fortuitement par ce type d’analyse.
Les analyses sont délivrées sous formes de 2 listes de variants. La première liste comprend des variants pour lequels il existe une thérapeutique ciblée (cette liste vient de la fusion de la liste du 100 000 genome project anglais et de la liste Target du Broad institute). Nous appliquons alors la proposition du Broad institute ou une propostion d’essais thérapeutique ouvert en France. Une recommandation therapeutique avec une référence bibliographique est fourni ou la proposition d’une inclusion dans un essai thérapeutique ciblant cette mutation et ouvert en France en utilisant la base de donnée de l’INCA des essais cliniques. La deuxième liste est complétée par une analyse d’une liste de gènes reliés au cancer (liste du 100 000 genome project anglais).
Pour chaque liste le type de mutation est précisé, la fonction de la mutation (activatrice, inhibitrice, neutre ou inconnue) est précisée. Pour les antioncogènes, une étude de la perte d’hétérozygotie est faite. En cas de gène mutant prédisposant au cancer, une deuxième consultation en oncogénétique est programmée.
Projet MEDICOLON (Investigateur principal : Pr F Ghiringhelli)
Etude de phase II en cancérologie digestive, étudiant le rôle de l’analyse de l’exome pour prédire la réponse à l’immunothérapie impliquant 52 malades (financement Astra Zeneca (700KE))
Projet IMMUNOGLIO (Investigateur principal : Pr F Ghiringhelli)
Ce projet vise, par des approches de séquencage à haut débit et par des techniques d’analyse du système immunitaire, à déterminer comment la génétique tumorale du glioblastome influence la réponse immunitaire in situ. Il s’agira de la plus grande cohorte prospective de glioblastome caractérisée sur le plan génétique et immunitaire (financement ERA-NET TRANSCAN JTC 2015 (INCa)).
Projet Etude à la recherche de biomarqueurs génétiques et immunologiques de réponse au nivolumab dans le cancer du cancer bronchique (Investigateur principal : Pr F Ghiringhelli)
L’objectif principal est une étude de corrélation entre la réponse au nivolumab et la génétique tumorale (transcriptome et exome). Ce projet vise à évaluer des modèles pronostiques intégrant l’analyse de données de haut débit pour l’identification de biomarqueurs en cancérologie, avec une application à la réponse au Nivolumab dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Financement Ligue Nationale contre le Cancer 2016
Le Projet OncoSNIPE® (investigateurs associés : Pr F. Ghiringhelli, Pr P. Fumoleau)
Le Projet OncoSNIPE® est un projet qui a pour objectif le développement et la mise en œuvre d’approches bio-informatiques faisant appel à des méthodologies basées entre autres sur l’intelligence artificielle, l’apprentissage statistique et l’enrichissement sémantique qui doivent permettre l’identification et la caractérisation de patients résistants aux traitements anti-cancéreux et ainsi orienter la recherche et le développement de solutions thérapeutiques spécifiques à travers l’identification de nouvelles cibles.
Le projet, d’une durée de 4 ans est piloté et coordonné par Oncodesign ; il regroupe les compétences de 4 partenaires industriels aux expertises et cœurs de métiers complémentaires et synergiques : Expert System (Modène, Italie), Sword (Lyon), Acobiom (Montpellier) et Oncodesign (Dijon) et 3 institutions académiques : les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, le Centre George François Leclerc (Dijon) et l’Institut Paoli Calmettes (Marseille), ces deux derniers étant des centres de lutte contre le cancer.
La médecine de précision est centrée sur la connaissance de la maladie du patient. Le projet OncoSNIPE® est un projet de recherche et développement s’inscrivant au sein d’un environnement où la médecine de précision est considérée comme l’un des enjeux majeurs de la prise en charge des patients. En oncologie, le développement de résistance et insensibilité aux traitements est en effet à l’origine de rechutes conduisant chaque année au décès de nombreux patients (8,2 millions décès en 2012).
OncoSNIPE® ciblera trois types de cancers : celui du sein, du pancréas et du poumon. Ces trois cancers, représentatifs des circonstances de mise en œuvre et d’apparition des mécanismes de résistance en oncologie, donnent au projet la diversité nécessaire à la mise en place d’outils à visée diagnostique et thérapeutique.
Labellisé par le pôle de compétitivité Cap Digital, OncoSNIPE® est lauréat du Programme d’Investissements d’Avenir « Projets de recherche et développement Structurants pour la Compétitivité (PSPC) ». À ce titre, il pourra bénéficier, après contractualisation finale avec Bpifrance, d’un soutien financier public de 7,7 millions d’euros sous forme d’avances remboursables et de subventions réparties entre les institutions académiques et les partenaires industriels. Le budget prévisionnel global d’OncoSNIPE®, comportant des investissements privés, est de 12 millions d’euros et générera à terme plus de 43 emplois directs sur la période 2021-2025.
Au cours de ces 4 ans, plus de 800 patients seront pris en charge par les partenaires académiques et 600 bénéficieront d’un suivi longitudinal original au cours duquel ils bénéficieront du suivi clinique classique, mais également d’un suivi génomique par NGS de leur tumeur (Exom-seq et RNA-seq) et de leurs marqueurs sanguins (RNA-seq) réalisés au moment du diagnostic, de la meilleure réponse thérapeutique, et de l’apparition des premiers signes de résistance. L’ensemble de ces informations contextualisées à l’aide d’approches d’enrichissement sémantique serviront de base à la modélisation des mécanismes de résistances, à l’identification de biomarqueurs, à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et à la génération de la connaissance nécessaire à la mise en œuvre d’une filière de médecine de précision dédiée aux patients résistants aux traitements anti-cancéreux.
Bpifrance est l’opérateur de gestion des Projets de recherche et développement Structurants Pour la Compétitivité (PSPC) du Programme d’investissements d’avenir, piloté par le Commissariat général à l’investissement (CGI). Ces projets ont vocation à structurer les filières industrielles ou à en faire émerger de nouvelles. Ils visent, par le financement de programmes ambitieux, à renforcer les positions des entreprises françaises sur les marchés porteurs et plus largement la position économique d’un tissu d’entreprises, en confortant ou construisant des relations collaboratives pérennes entre industries, services et organismes de recherche.
Le projet Improving immunotherapy of solid tumors by targeting the immunosuppressive tumor microenvironment: from pre-clinical "proof-of-concept" to the development of phase Ibstudy (Microther) (investigateur associé: François Ghiringhelli)
Financement ERA-NET TRANSCAN JTC 2015 (INCa) Aligning national/regional translational cancer research programmes and activities TRANSCAN2017--371. Investigateur principal Massimo Di Nicola, MD, Immunotherapy and Anticancer Innovative Therapeutics, Unit Dept. Medical Oncology Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, 20133 Milan, Italy. Ce projet vise à carractériser l’influence du microenvironement tumoral sur la réponse immunitaire antitumorale et sur l’effet des immunothérapies
Le projet Mutational landscape of HER2+ and triple-negative breast cancer and its Evolution during neoadjuvant chemotherapy (investigateur associé : François Ghiringhelli)
AAP: NPRQ Qatar . Coordinateur principal : Lotfi Chouchane, Qatar
Ce projet vise à déterminer si la chimiothérapie influence le statut mutationnel des tumeurs du sein HER2+ et triple négatif. Les tumeurs sont caractérisées avant et sous traitement pour déterminer si la chimiothérapie induit une accumulation de mutation et si ceci influence l’efficacité du traitement. 60 tumeurs sont séquencées avant traitement, après 1 cure et après 6 cures de chimiothérapies.
Le projet ALCAPONE (investigateur associé : François Ghiringhelli)
Ce projet vise à étudier par technique NGS (exome ou panel de gènes) les caractéristiques moléculaires des tumeurs de cancer bronchique non à petites cellules avant initiation du traitement et à la rechute. Le but est de caractériser l’évolution des mutations sous traitement et de rechercher des marqueurs de résistance.
Projet « EXOCare-Recherche par exome de nouveaux gènes de prédisposition aux cancers rares chez l'enfant (EXOme Cancers Rares de l'Enfant) » (investigateur associé : Pr L Faivre, projet porté par le Groupe Inter-régional Grand Ouest Cancers de l'Enfant - GOCE).
L’objectif de cette étude est de d’identifier des gènes de prédisposition à des cancers pédiatriques par séquençage d’exome dans une population sélectionnée d’enfants présentant un cancer associé à une anomalie du développement. Ce projet s’appuie sur le registre « TED » (Tumeurs Et Développement) et prévoit le séquençage de l’exome constitutionnel et somatique de 100 patients présentant un retard du développement, sur la base d’un séquençage en trios, soit 300 personnes et 100 tumeurs.
Les cliniciens de l’établissement développent des collaborations dans la plupart des groupes de recherches français en cancérologie et les études de recherches cliniques des groupes coopérateurs français sont systématiquement ouvertes au CGFL. L’établissement fait également partie de l’EORTC et des études de ce groupe sont régulièrement ouvertes. Il convient également de citer une participation dans des groupes de recherche impliqués dans la biologie du Cancer comme le GPCO (Groupe Pharmacologie Clinique en Oncologie) mais aussi dans le groupe de travail de la réflexion en immunologie - immunothérapie au sein du réseau des SiRICs qui a souhaité la participation des équipes du Centre (S Ladoire et F Ghiringhelli).
